¿Qué son las enfermedades
GRIN o GRINpatías?
Son un conjunto de enfermedades raras debidas a mutaciones patogénicas que se producen en alguno de los genes denominados GRIN: GRIN1, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A o 3B.
¿Qué son los genes GRIN?
Los genes GRIN codifican un grupo de proteínas que forman parte de uno de los neuroreceptores más importantes del cerebro, el receptor NMDA del glutamato. Este receptor es crucial en procesos de aprendizaje y memoria, aunque también se ve afectado, de manera secundaria, en otras enfermedades más conocidas, como el Alzheimer, depresión y autismo.
El neuroreceptor NMDA se halla principalmente en el cerebro, pero también se encuentra en el intestino y los músculos del cuerpo.
Está conformado por 4 proteínas (GluN) codificadas por los genes GRIN.
Estas 4 proteínas forman un túnel/puerta entre la parte externa y la parte interna de la neurona, ayudando a pasar la información de una neurona a otra y así las neuronas se puedan “comunicar” entre ellas.
Cuando se produce una mutación en uno de los genes GRIN, las proteínas que forman el neuroreceptor no son correctas, dando lugar a una alteración en el funcionamiento de las neuronas y por tanto la información en el cerebro no se procesa adecuadamente.
Dependiendo de dónde haya ocurrido la mutación, la función del neuroreceptor aumenta o disminuye, a esto se le llama ganancia o pérdida de función respectivamente; ambas situaciones pueden producir enfermedad.
¿Qué debo hacer ahora?
Su neuropediatra debería ser el que guíe sus próximos pasos, pero desafortunadamente, las variantes/mutaciones de los genes GRIN se han descrito recientemente y aún existe un desconocimiento importante sobre este grupo de enfermedades.
El primer paso debe ser verificar, si la variante/mutación de su hijo/a se encuentra catalogadas como patogénicas (causante de la enfermedad) dentro de la base de datos GRIN que contiene un gran número de mutaciones ya descritas en la literatura científica y/o estudiadas. El estudio de las mutaciones GRIN se denomina Análisis Funcional, porque con estos estudios también se determina los cambios de función que ocurren dentro de las neuronas cuando hay una mutación GRIN.
Para saber si la mutación de su hijo/hija ya ha sido estudiada, su neurólogo, genetista o ud mismo deberá verificar la mutación de su niño/a en la base de datos GRIN (botón inferior) o bien contactar con el Dr. Xavier Altafaj (Hospital Clínic de Barcelona) o la Dra. Mireia Olivella (Universidad de Vic) que son quienes hacen los análisis funcionales y llevan la base de datos en España.
El Dr. Xavier Altafaj y la Dra. Mireia Olivella trabajan con dos neuropediatras del Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona, la Dra. Ángeles García-Cazorla y la Dra. Natalia Juliá, y juntos llevaron a cabo el ensayo de la L-Serina en el cual participaron varios niños de nuestra asociación.
¿Qué es y cómo puedo
saber si mi hijo/a tiene
GOF o LOF?
Para determinar la alteración de la función del neuroreceptor afectado por las GRINpatías se deben llevar a cabo un estudio, llamado Análisis Funcional.
Las mutaciones GRIN se separan en dos tipos de alteraciones funcionales:
Este proceso ocurre cuando la mutación en el gen GRIN lleva a la producción de una proteína anormal que hacen que el neuroreceptor funcione demasiado, lo que lleva a una sobreexcitación de las neuronas que puede llegar a ser tóxica para dichas células.
Si imaginamos el neuroreceptor como una puerta que se abre y se cierra según la estimulación de otras neuronas, sería como si se dejara la puerta abierta y no parara de entrar la información a la célula.
Este otro proceso ocurre cuando la proteína mutada hace que el neuroreceptor funcione muy poco, lo que lleva a una conectividad pobre entre las neuronas del cerebro, disminuyendo los procesos cerebrales. En este caso la puerta solo se abre parcialmente y solo entra parte de la información que debería recibir la célula.
En casos muy puntuales es difícil determinar cómo la mutación afecta la función del neuroreceptor. Aunque son pocos casos (5%), hay pacientes diagnosticados con una mezcla de pérdida y ganancia de función (función mixta/compleja). Todo ello, debería ser corroborado por los investigadores que llevan los casos GRIN.
¿Por qué es importante saber si mi hijo/a es GOF o LOF?
A simple vista, un niño con GOF o LOF se parece mucho en cuanto a sintomatología. Sin embargo, cuando se habla de posibles tratamientos, el acercamiento a terapias personalizadas para cada
uno de estos grupos será diferente.
Aunque todavía no se ha desarrollado un tratamiento específico para ayudar a ninguno de estos dos procesos de mal funcionamiento, existen algunos suplementos que podrían ayudar a la condición de los niños afectados con una u otra forma de disfunción.
Hasta ahora ninguno de estos tratamientos ha demostrado ser curativo, pero en algunos casos podría mejorar alguno de los síntomas que describiremos posteriormente. Estos tratamientos son específicos para una de las dos disfunciones, GOF o LOF y, podrían estar incluso contraindicados para la disfunción opuesta.
Memantina: Este medicamento se ha usado ampliamente para la enfermedad de Alzheimer, pero su efecto en los niños GRIN varía de paciente a paciente.
Radiprodil: Es un medicamento en pruebas, que aún no está aprobado su uso en pacientes con GRIN.
Actualmente hay un ensayo clínico para determinar si Radiprodil podría ayudar a los pacientes con GOF.
Dextrometorfano: Principio activo en medicamentos antitusivos. Anecdóticamente se ha visto un efecto positivo, aunque pasajero, con el uso de este antitusivo en pacientes con GOF
L- Serina: es un aminoácido (componente básico de las proteínas) que se encuentran en muchos alimentos. En las células, la forma activa de L-Serina, es D-Serina. Se ha demostrado, a nivel celular, que la L-serina ayuda a las neuronas con mutaciones LOF a funcionar mejor.
Esto se ha estudiado en detalle en un caso clínico, pero más estudios se están llevando a cabo para confirmar estas respuestas. Se han descrito escasos efectos adversos, siendo bien tolerado.
El equipo médico liderado por la Dra. García- Cazorla comenzó en el 2020 el primer ensayo clínico en el mundo con este nutraciente (suplemento alimenticio), L-Serina, para determinar la tolerancia y eficacia de este tratamiento en niños GRIN con pérdida de función (LOF).
Estos son los enlaces a las diferentes publicaciones sobre L-Serina:
Caso Clínico L-Serina:
www.science.org
link.springer.com
Ensayo Clínico L-Serina
clinicaltrials.gov
Piracetam: medicación psicoestimulante que mejora la funcionalidad de las neuronas.
También actúa sobre el neuroreceptor del NMDA. El uso en GRIN es aún anecdótico. Está sujeto a prescripción médica y es necesaria receta.
www.ptfarm.pl
IMPORTANTE: Sólo se debe considerar un tratamiento bajo supervisión médica y
siempre y cuando se tenga la información sobre el análisis funcional, GOF o LOF, del paciente GRIN.
¿Cuáles son los síntomas más comunes de las variantes GRIN?
La mutación del gen GRIN comparte síntomas con otras enfermedades que afectan al neurodesarrollo, como el síndrome de Rett, el síndrome de Angelman o el síndrome de Dravet. Habitualmente, existe un retraso o afectación en las primeras fases del desarrollo psicomotor, asociado o no a hipotonía, que evoluciona hacia una discapacidad intelectual de grado variable. También son comunes la epilepsia y los trastornos de la conducta, a veces similares a autismo.
Aunque la mayoría de estos genes afectan al sistema nervioso central (SNC), muchas neuronas que portan el receptor NMDA también existen en otras partes del cuerpo, incluido el sistema gastrointestinal. Puede ser por esto que algunos de los niños afectados por este trastorno tendrán síntomas gastrointestinales tales como estreñimiento o mala digestión.
Retraso en el desarrollo cognitivo: Muchas veces asociado a comportamientos parecidos a los descritos en el espectro autista.
Epilepsia y ausencia: siendo algunas crisis de difícil control con fármacos antiepilépticos. Es más común en los pacientes con mutaciones en los genes GRIN1, GRIN2A y GRIN2D. En algunos de estos casos, los pacientes también han sido diagnosticados con síndromes epilépticos conocidos como el Síndrome de WEST, de Lennox–Gastaut o de Landau-Kleffner, como también espasmos infantiles.
Trastornos del movimiento: hipotonía, discinesias (movimientos involuntarios), estereotipias (movimientos repetitivos), entre otros.
Trastornos del habla: dificultad para formar palabras/oraciones o falta de verbalización.
Retraso del desarrollo psicomotor: va desde la dificultad con la motricidad fina, movimientos involuntarios, dificultad para andar, hasta la hipotonía severa, entre otros.
Problemas de visión: como la ceguera cortical, movimientos oculares anormales, etc.
Problemas de procesamiento sensorial y de propiocepción: Muchas veces asociado a irritabilidad o sensibilidad a ciertos aspectos de su entorno como los sonidos, las luces y el tacto.
Trastornos gastrointestinales: estreñimiento, mala digestión, reflujo gástrico.
Disfagia: dificultad para tragar.
Trastornos del sueño: dificultad para conciliar el sueño, despertares nocturnos, entre otros episodios, a valorar con la realización de EEG.
Dificultad para ganar peso.
Estados mentales alterados: irritabilidad, ansiedad y/o nerviosismo.
Trastorno de conducta: autolesionarse (morderse las manos y las muñecas), dificultad para concentrarse.
Disautonomía: alteraciones del ritmo cardiaco, sudoración excesiva, cambios de color de piel en las extremidades (alteraciones de la circulación), cambios de presión arterial.
¿Cuáles son las pruebas diagnósticas más comunes?
Dependiendo de los síntomas, el neurólogo de su niño/a elegirá las pruebas que sean necesarias para un diagnóstico apropiado. Las pruebas diagnósticas más comunes que se realizan en los niño/as GRIN son:
Un test bastante utilizado en pacientes con epilepsia y/o problemas de sueño. Con este test se observa la actividad eléctrica cerebral tanto en sueño como en vigilia, con el fin de detectar alguna anormalidad y definir mejor el tratamiento de la epilepsia.
Se ha demostrado, en algunos niño/as GRIN, que el EEG puede estar alterado incluso sin presentar crisis epilépticas. En casos de problema de sueño, el EEG también se puede hacer durante toda la noche (mínimo 18 hr), para verificar si las alteraciones del sueño provienen de las descargas anormales del cerebro.
Se debe considerar el inicio de medicación en pacientes con EEG anormales, aunque no se padezcan crisis, debido a la alta incidencia de epilepsia refractaria en este grupo de pacientes.
Generalmente se realiza antes del diagnóstico de GRIN, para descartar una infección o enfermedad metabólica como la posible causa de los trastornos de su hijo/a.
Test especial que mide la transmisión neuronal de estímulos visuales o auditivos. Se hace para descartar problemas visuales o auditivos.
Pruebas para ver si hay dificultad en el tragado. Solo se realiza si su hijo/a tiene dificultades para comer.
Generalmente este test se hace antes de la diagnosis de GRIN, para descartar otras enfermedades que puedan cambiar la estructura cerebral. Hay un pequeño porcentaje de niños GRIN que tienen malformaciones cerebrales que podrían detectarse con esta herramienta de diagnóstico.