Las Grinpatías son patologías ultrarraras, afectando solo al 2% de la población mundial y siendo frecuentemente infradiagnosticadas. Esto nos hace casi invisibles para el sistema sanitario público y poco rentables para el privado. Por ello, la mayoría de la investigación es financiada por iniciativas privadas de familiares y empresas colaboradoras que apoyan nuestros proyectos.
Actualmente, la principal línea de investigación se centra en la medicina genómica. Estos estudios están obteniendo resultados prometedores y son la esperanza para nuestros niños GRIN, con el objetivo de encontrar una cura o tratamientos que mejoren la calidad de vida de los afectados y sus familias.
Hasta el momento la Asociación Española de GRINpatías ha puesto en marcha y ha participado en los siguientes proyectos:
01
Generación de modelos de organoides cerebrales hacia desarrollo terapias innovadoras en población infantil afectada por GRINPATÍAS
Catarina Allegue Toscano Investigadora Asociada-USC – CIMUS-GMX
El objetivo del proyecto es la modelización de la patología, utilizando organoides cerebrales generados a partir de las hiPSCS (células madre pluripotentes inducidas humanas) de los pacientes afectados de cara a su uso como plataforma de cribado terapéutico. Al seleccionar pacientes con diferentes grados de severidad en los fenotipos, se busca profundizar en las bases moleculares de la enfermedad, comprender las variaciones en la severidad de los síntomas y evaluar distintas estrategias terapéuticas
MIREIA OLIVELLA, IP IRIS-CC; XAVIER ALTAFAJ, Equipo de investigación UB
Este proyecto tiene como finalidad abordar la complejidad de las variantes GRIN “huérfanas”, que presentan un comportamiento mixto entre ganancia y pérdida de función. Estas variantes, que afectan principalmente al dominio intracelular del receptor NMDA, representan un reto para el diagnóstico molecular y la elección de tratamientos personalizados. El estudio se centrará en la expresión de estas variantes en cultivos neuronales para analizar su respuesta a diferentes terapias, como la D-serina, radiprodil y memantina, con el objetivo de determinar la estrategia terapéutica más efectiva a nivel preclínico.
Este proyecto se ha puesto en marcha gracias al apoyo de la FUNDACIÓN FEDER.
02
Medicina Personalizada Para El Estudio De Las Variantes Grin Huerfanas
03
Desarrollo de una escala clínica para GRINpatías:
“The GRINScale”
Dra A. García-Cazorla. MD, PhD. Coordinadora de la Unidad de Enfermedades Neurometabólicas. Directora de investigación en Neurología. Servicio de Neurología. IPR, CIBERER y MetabERN. Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona.
La complejidad en la sintomatología neurológica de las GRINpatías hace necesario el desarrollo de una escala específica que sea útil para evaluar los cambios clínicos que se producen tras la aplicación de tratamientos en ensayos clínicos. A través de una red Europea de neuropediatras y de la colaboración de las familias de los pacientes afectos, se está desarrollando una escala adaptada a estas patologías que sea válida, eficaz y reproducible.
Dra A. García-Cazorla. MD, PhD. Coordinadora de la Unidad de Enfermedades Neurometabólicas. Directora de investigación en Neurología. Servicio de Neurología. IPR, CIBERER y MetabERN. Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona.
El primer ensayo clínico dirigido a las GRINpatías se realizó en España entre 2020 y 2022, gracias al esfuerzo conjunto de familias, médicos e investigadores. La Dra. Ángeles García Cazorla, junto con equipos en varios centros de referencia, reclutó a 24 pacientes afectados por mutaciones en genes como GRIN1, GRIN2A o GRIN2B. Este ensayo, publicado en la revista BRAIN , ha tenido un impacto significativo en la comunidad GRIN a nivel mundial.
04
Ensayo L-Serina
05
Anotación funcional de nuevas variantes GRIN
A lo largo del proyecto, se estableció una plataforma experimental para caracterizar las consecuencias funcionales de las mutaciones de novo en los genes GRIN, permitiendo clasificarlas en grupos funcionales de pérdida de función, ganancia de función y variantes complejas. La financiación de la Asociación Española Grinpatías fue clave para lograr este hito, permitiendo la contratación temporal de personal investigador. Los resultados del proyecto proporcionaron diagnósticos funcionales a 20 familias GRIN, aumentaron la visibilidad de las GRINpatías y contribuyeron a la publicación de artículos científicos, una tesis doctoral y múltiples comunicaciones en congresos nacionales e internacionales.
Dra. Mireia Olivella. Doctora en bioquímica y biología molecular. Profesora titular de la Universidad de Vic y Universidad Pompeu Fabre
Recientemente, el número de variantes GRIN ha experimentado un aumento significativo, con aproximadamente 500 variantes GRIN patogénicas y 4500 variantes GRIN no patogénicas descritas. La Asociación Española Grinpatías financió la contratación temporal de personal investigador bioinformático para desarrollar la GRIN database, una plataforma de acceso público que recibe más de 200 visitas mensuales a nivel internacional. Esta herramienta es esencial para la comunidad GRIN, ya que permite identificar información relacionada con variantes específicas y ha contribuido a la publicación de artículos científicos, la presentación en congresos y los resultados de una tesis doctoral.
06
Creación de la “GRIN database”,
una base de datos genéticos,
funcionales y clínicos de las
variantes GRIN
07
Creación de un algoritmo
computacional para acelerar la estratificación de variantes GRIN
Se ha desarrollado un algoritmo computacional a partir del análisis de variantes GRIN, que predice la clasificación de algunas como pérdida de función o ganancia de función. Esto ha duplicado el número de variantes con anotación funcional, reduciendo el tiempo y el costo de las anotaciones experimentales. Este avance ha sido fundamental para la investigación y ha contribuido a la publicación de artículos científicos, la presentación en congresos y los resultados de una tesis doctoral.
Para mejorar la GRIN Database, estamos migrando la base de datos a un nuevo servidor. Además, integraremos la reciente base de datos Gnomad4, que incluye cientos de nuevas mutaciones en genes GRIN en población neurotípica, en la GRIN Database y en el nuevo algoritmo de predicción. Esta actualización ampliará la base de datos con más variantes GRIN y mejorará la capacidad predictiva del algoritmo. Este proceso comenzó en diciembre de 2023 y sigue en curso.
08
Migración del servidor GRIN Database y actualización con nuevas variantes identificadas en la población